وصل محمد الخضر حسين إلى القاهرة فى سنة 1920م، واشتغل بالبحث وكتابة المقالات، ثم عمل محررًا بالقسم الأدبى بدار الكتب المصرية، واتصل بأعلام النهضة الإسلامية فى مصر وتوثقت علاقته بهم، ثم تجنَّس المصرية، وحصل على  شهادة العالمية، وحصل على عضوية هيئة كبار العلماء برسالته "القياس فى اللغة العربية" سنة 1950م).

شيخ الأزهر الشريف

ثم اختير شيخا للأزهر فى 16 سبتمبر 1952م واستقال فى 7 يناير 1954م)، وذلك احتجاجاً على إلغاء القضاء الشرعى ودمجه فى القضاء المدني.

تقول القصص إنه لما تولى مشيخة الأزهر كتب استقالة غير مؤرَّخة من صورتين، احتفظ بإحداهما فى مكتبه، وأعطى الأخرى للشيخ بسيونى مدير مكتبه، وقال له: "إذا رأيتنى ضعيفًا فى موقف من المواقف فابعث بالصورة التى معك إلى المسئولين نيابةً عني، وهذه مسؤوليتك أمام الله".

معارك محمد الخضر حسين مع المثقفين

 فى عام 1926م أصدر الشيخ على عبد الرزاق  كتابه (الإسلام وأصول الحكم" الذى أثار ضجة كبرى فى ذلك الوقت، وكان محمد الخضر حسين ممن تصدوا للرد على الشيخ على عبد الرازق لتفنيد دعاوى الكتاب، وأصدر كتابه: (نقض كتاب الإسلام وأصول الحكم) فى نفس العام، تتبَّع فيه أبواب كتاب على عبد الرازق، فكان يبدأ بتلخيص الباب، ثم يورد الفقرة التى تعبِّر عن الفكرة موضوع النقد فيفندها.

الرحيل

بعد استقالته محمد الخضر حسين من مشيخة الأزهر تفرغ للبحث والمحاضرة حتى لبى نداء ربه فى مساء الأحد (28 من فبراير 1958.